¿Pueden las vesículas extracelulares servir como una 'biopsia líquida' para trastornos neurológicos?

Lo que necesitas saber

Las vesículas extracelulares (VEs) son pequeñas partículas liberadas por las células que transportan proteínas, lípidos y material genético. Se pueden aislar de la sangre y otros fluidos corporales.
Las VEs derivadas de células cerebrales podrían servir como biomarcadores para trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión.
El análisis del contenido de las VEs derivadas del cerebro en muestras de sangre podría permitir un diagnóstico más temprano y menos invasivo de las enfermedades cerebrales.
Aunque prometedor, aún existen desafíos en el aislamiento de VEs específicas del cerebro y la estandarización de métodos antes de que puedan usarse clínicamente.

Las vesículas extracelulares como una ventana al cerebro

Diagnosticar enfermedades que afectan al cerebro siempre ha sido un desafío. A diferencia de otros órganos, no podemos tomar fácilmente una muestra de tejido cerebral para buscar signos de enfermedad. Las técnicas de imagen cerebral como las resonancias magnéticas pueden mostrar cambios estructurales, pero a menudo solo después de que ya se haya producido un daño significativo. Las pruebas de sangre para enfermedades cerebrales han sido limitadas porque la barrera hematoencefálica impide que muchas moléculas entren en el torrente sanguíneo.

Sin embargo, un nuevo enfoque que utiliza pequeñas partículas llamadas vesículas extracelulares (VEs) está mostrando ser prometedor como una forma de obtener información sobre el cerebro a través de un simple análisis de sangre. Las VEs son pequeños sacos liberados por células de todo el cuerpo, incluidas las células cerebrales. Contienen proteínas, material genético y otras moléculas de su célula de origen. Es importante destacar que algunas VEs de las células cerebrales pueden atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el torrente sanguíneo.

Esto significa que al aislar y analizar las VEs derivadas del cerebro en muestras de sangre, los investigadores podrían detectar cambios moleculares que ocurren en el cerebro, potencialmente antes de que aparezcan los síntomas. La capacidad de diagnosticar trastornos cerebrales de manera más temprana y a través de una simple extracción de sangre, en lugar de procedimientos más invasivos, podría ser transformadora para afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos.

¿Qué son las vesículas extracelulares?

Las vesículas extracelulares son pequeños sacos encerrados por membranas liberados por las células. Su tamaño varía desde unos 30 hasta 1000 nanómetros, mucho más pequeñas que las células mismas. Hay algunos tipos principales de VEs:

Exosomas: vesículas de 30-150 nm formadas dentro de las células y liberadas cuando los cuerpos multivesiculares se fusionan con la membrana celular
Microvesículas: vesículas de 100-1000 nm que brotan directamente de la membrana celular
Cuerpos apoptóticos: vesículas más grandes (500-4000 nm) liberadas por células moribundas

Las VEs contienen proteínas, lípidos y ácidos nucleicos como ADN y ARN de su célula de origen. Desempeñan papeles importantes en la comunicación célula a célula al transferir estas moléculas entre células. Se han encontrado VEs en muchos fluidos corporales, incluidos sangre, orina, saliva y líquido cefalorraquídeo.

Es importante destacar que el contenido de las VEs a menudo refleja el estado de su célula madre. Esto significa que el análisis de las VEs podría proporcionar información sobre los cambios celulares que ocurren en diferentes tejidos de todo el cuerpo. Para los trastornos neurológicos, las VEs derivadas del cerebro en la sangre pueden ofrecer una ventana única a los cambios moleculares que ocurren en el cerebro.

Aislamiento de vesículas extracelulares derivadas del cerebro

Uno de los desafíos clave en el uso de VEs como biomarcadores para trastornos cerebrales es aislar VEs específicas del cerebro de la mezcla de vesículas en la sangre. Los investigadores han desarrollado métodos para enriquecer las VEs de tipos específicos de células cerebrales utilizando anticuerpos que reconocen proteínas que se encuentran en la superficie de esas células. Algunos ejemplos incluyen:

VEs derivadas de neuronas (VDNs): Aisladas usando anticuerpos contra L1CAM, NCAM o SNAP-25
VEs derivadas de astrocitos (VDAs): Aisladas usando anticuerpos contra GLAST
VEs derivadas de microglía (VDMs): Aisladas usando anticuerpos contra TMEM119
VEs derivadas de oligodendrocitos (VDOs): Aisladas usando anticuerpos contra MOG o PDGFR-α

El proceso típicamente implica primero aislar las VEs totales del plasma sanguíneo o suero, y luego usar anticuerpos para capturar las VEs específicas de las células cerebrales. Las VEs capturadas pueden entonces ser analizadas por su contenido utilizando varias técnicas.

Si bien estos métodos han mostrado ser prometedores, aún existen desafíos para asegurar la especificidad y pureza de las VEs derivadas del cerebro aisladas. Muchas de las proteínas de superficie utilizadas no son exclusivas de las células cerebrales. La investigación en curso se centra en identificar marcadores más específicos.

Biomarcadores potenciales en VEs derivadas del cerebro

Una vez aisladas, las VEs derivadas del cerebro pueden ser analizadas en busca de biomarcadores potenciales de trastornos neurológicos. Algunos de los principales tipos de moléculas que se están investigando incluyen:

Proteínas

Muchos estudios han examinado las proteínas en VDNs como biomarcadores para la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos clave incluyen:

Niveles más altos de tau y tau fosforilada en VDNs de pacientes con Alzheimer
Aumento de péptidos beta-amiloides en VDNs de pacientes con Alzheimer
Niveles más bajos de proteínas sinápticas como SNAP-25 y PSD-95 en VDNs de pacientes con Alzheimer

Para la enfermedad de Parkinson, se han encontrado niveles más altos de α-sinucleína en VDNs de pacientes en comparación con controles sanos.

microARNs

Los microARNs (miARNs) son pequeños ARNs no codificantes que regulan la expresión génica. Se han asociado niveles alterados de miARNs en VEs derivadas del cerebro con varios trastornos:

Disminución de miR-132 y miR-212 en VDNs de pacientes con Alzheimer
Aumento de miR-223 y miR-190a-5p en VDNs de pacientes con Alzheimer
Niveles alterados de miR-331-5p, miR-505 y otros en VEs de pacientes con Parkinson

Lípidos y metabolitos

Aunque menos estudiados hasta ahora, el contenido de lípidos y metabolitos de las VEs derivadas del cerebro también puede tener potencial como biomarcadores. Por ejemplo, se han encontrado niveles alterados de ceramida y gangliósidos en VDAs expuestas a péptidos beta-amiloides.

Aplicaciones potenciales

El análisis de VEs derivadas del cerebro podría tener varias aplicaciones importantes para los trastornos neurológicos:

Diagnóstico temprano

Muchos estudios han encontrado cambios en los biomarcadores de VEs antes de que aparezcan los síntomas clínicos. Esto podría permitir un diagnóstico e intervención más tempranos.

Seguimiento de la enfermedad

Los biomarcadores de VEs pueden ser útiles para rastrear la progresión de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos a lo largo del tiempo mediante análisis de sangre repetidos.

Desarrollo de fármacos

El análisis de VEs podría ayudar a identificar nuevos objetivos farmacológicos y usarse para evaluar los efectos de terapias potenciales.

Medicina personalizada

Los patrones de biomarcadores de VEs pueden ayudar a predecir qué pacientes responderán mejor a diferentes tratamientos.

Desafíos y limitaciones

Aunque las VEs derivadas del cerebro muestran un gran potencial como biomarcadores, aún hay varios desafíos que superar antes de su uso clínico:

Asegurar la especificidad de los métodos de aislamiento para VEs derivadas del cerebro
Estandarizar protocolos para el aislamiento y análisis de VEs entre laboratorios
Desarrollar ensayos sensibles para detectar moléculas de baja abundancia en VEs
Validar hallazgos en poblaciones de pacientes grandes y diversas
Determinar qué combinaciones de biomarcadores son más útiles clínicamente

Además, se necesita más investigación para comprender exactamente cómo las VEs derivadas del cerebro entran en el torrente sanguíneo y si reflejan con precisión el estado de las células cerebrales.

Conclusiones

Las vesículas extracelulares derivadas del cerebro en muestras de sangre ofrecen un nuevo enfoque prometedor para el descubrimiento de biomarcadores en trastornos neurológicos.
El análisis de proteínas, ARNs, lípidos y metabolitos en estas vesículas puede permitir un diagnóstico más temprano y menos invasivo de condiciones como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Aunque muestran un gran potencial, se necesita más investigación y estandarización antes de que las VEs derivadas del cerebro puedan usarse como biomarcadores clínicos.
Si tiene éxito, este enfoque de “biopsia líquida” podría transformar la forma en que diagnosticamos, monitoreamos y tratamos los trastornos del cerebro.

Las vesículas extracelulares están abriendo una nueva y emocionante ventana a los cambios moleculares que ocurren en el cerebro. A medida que los métodos de aislamiento y análisis continúen mejorando, estos pequeños mensajeros pueden proporcionar grandes conocimientos sobre la salud y las enfermedades neurológicas.