¿Es segura y eficaz la esketamina para tratar la depresión?

Lo que necesitas saber

• La eficacia de la esketamina para tratar la depresión es incierta, con solo uno de seis ensayos a corto plazo mostrando una mejora estadísticamente significativa sobre el placebo.
• El proceso de aprobación de la esketamina ha sido criticado por reducir los estándares habituales requeridos para nuevos medicamentos.
• Existen preocupaciones sobre la seguridad de la esketamina, incluyendo posibles problemas de vejiga y el riesgo de pensamientos o conductas suicidas.
• La distinción entre síntomas de abstinencia y recaída de la depresión no está clara en los estudios de esketamina, lo que puede afectar la interpretación de su eficacia a largo plazo.

Comprendiendo la esketamina y su proceso de aprobación

La esketamina es un spray nasal derivado de la ketamina, un medicamento utilizado principalmente como anestésico. Se ha propuesto como tratamiento para la depresión, particularmente para personas que no han respondido bien a otros antidepresivos. Sin embargo, el camino de la esketamina desde los ensayos clínicos hasta su aprobación ha generado varias preguntas y preocupaciones entre investigadores y profesionales de la salud.

Ensayos clínicos: Una mirada más cercana

La eficacia de un nuevo medicamento se establece típicamente a través de ensayos clínicos. Para la esketamina, se realizaron seis ensayos a corto plazo (cada uno de 4 semanas de duración). Sorprendentemente, solo uno de estos ensayos mostró una diferencia estadísticamente significativa entre la esketamina (combinada con un antidepresivo) y un spray nasal placebo (también combinado con un antidepresivo).

Incluso en este único ensayo “positivo”, la mejora en las puntuaciones de depresión fue modesta. La diferencia entre los grupos de esketamina y placebo fue de 4 puntos en una escala de calificación de depresión. Esta diferencia es menor de lo que el fabricante del medicamento, Janssen, había estimado inicialmente que sería necesario para mostrar un efecto significativo (habían previsto una diferencia de 6.5 puntos).

También vale la pena señalar que el grupo placebo en este estudio mostró una gran mejora (15.8 puntos), posiblemente debido a la atención y cuidado adicionales que recibieron los participantes durante el ensayo. Este gran efecto placebo dificulta determinar cuánto de la mejora se debió a la esketamina en sí.

El proceso de aprobación de la FDA: ¿Bajando el listón?

Típicamente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) requiere dos estudios a corto plazo que demuestren la eficacia de un medicamento antes de aprobarlo. Sin embargo, en el caso de la esketamina, este estándar parece haberse flexibilizado.

Inicialmente, la FDA acordó que uno de los dos estudios positivos requeridos podría ser un “estudio de retirada” (donde se suspende el medicamento para ver si los síntomas regresan), siempre que el otro estudio mostrara “resultados estadísticamente muy persuasivos”. Más tarde, este requisito se flexibilizó aún más para permitir “cualquier estudio a corto plazo” como segunda evidencia.

Esta desviación de los estándares habituales ha llevado a muchos expertos, incluidos los autores de este artículo, a cuestionar si la evidencia de la eficacia de la esketamina es realmente suficiente.

Preocupaciones de seguridad: Una visión equilibrada

Si bien los beneficios potenciales de un nuevo tratamiento son importantes, también debemos considerar cuidadosamente sus riesgos. Se han planteado varias preocupaciones de seguridad sobre la esketamina:

Pensamientos y conductas suicidas

En el estudio de seguridad a largo plazo de la esketamina, aproximadamente uno de cada siete pacientes desarrolló nuevos pensamientos suicidas durante el tratamiento. Esto es particularmente preocupante porque el estudio excluyó a personas que estaban activamente suicidas al inicio.

Es importante tener en cuenta que las personas con depresión severa pueden ya estar en mayor riesgo de suicidio, lo que dificulta determinar si la esketamina aumenta este riesgo. Sin embargo, la aparición de pensamientos suicidas en personas que no estaban activamente suicidas antes del tratamiento es una señal de alerta que merece una investigación más profunda.

Problemas de vejiga

Se sabe que la ketamina, el compuesto padre de la esketamina, puede causar problemas de vejiga con el uso a largo plazo. En el estudio de seguridad a largo plazo de la esketamina, aproximadamente el 17% de los pacientes (136 de 802) mostraron síntomas que se asemejaban a estos problemas de vejiga relacionados con la ketamina.

Aunque muchos de estos síntomas se informaron como leves y temporales, una parte significativa (33%) no fueron menores, y casi un cuarto de los casos no se habían resuelto al final del estudio. La FDA ha señalado que es posible que se hayan pasado por alto o identificado erróneamente condiciones graves de la vejiga en estos estudios.

Efectos de abstinencia

La ketamina puede causar tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Las dosis de esketamina utilizadas en los estudios fueron similares a las dosis recreativas de ketamina, lo que plantea preocupaciones sobre posibles efectos de abstinencia.

En el estudio de seguridad a largo plazo, se informaron varios síntomas cuando las personas dejaron de usar esketamina. Estos incluían pérdida de apetito, ansiedad, depresión, insomnio, fatiga y dificultad para concentrarse. Muchos de estos síntomas se superponen con los síntomas de la depresión, lo que dificulta distinguir entre los efectos de abstinencia y un retorno de la depresión.

El desafío de interpretar los efectos a largo plazo

Uno de los principales desafíos en la evaluación de la eficacia de la esketamina es distinguir entre tres posibles escenarios cuando los síntomas de depresión de una persona empeoran después de dejar el medicamento:

1. Efectos de abstinencia: Síntomas temporales causados por el cuerpo ajustándose a la ausencia del medicamento.
2. Recaída: Un retorno genuino de los síntomas de depresión.
3. Cambios inducidos por el medicamento: Cambios duraderos en la función cerebral causados por el medicamento que persisten después de suspenderlo.

El principal estudio utilizado para respaldar la eficacia a largo plazo de la esketamina fue un ensayo de “discontinuación”. En este tipo de estudio, las personas que responden bien al medicamento inicialmente son asignadas aleatoriamente para continuar con el medicamento o cambiar a un placebo. El problema es que si empeoran después de cambiar al placebo, no está claro si esto se debe a los efectos de abstinencia o a una verdadera recaída de la depresión.

Esta incertidumbre es crucial porque la depresión resistente al tratamiento (la condición para la que se aprueba la esketamina) típicamente requiere un tratamiento a largo plazo. Si no podemos estar seguros sobre los efectos a largo plazo del medicamento o la naturaleza de los síntomas que ocurren cuando se suspende, es difícil tomar decisiones informadas sobre su uso.

El “subidón” y sus implicaciones

La ketamina, como algunos otros anestésicos, puede causar un “subidón” placentero en algunos usuarios. También tiende a reducir las puntuaciones de depresión dentro de las horas posteriores al uso. Este efecto rápido a menudo se cita como una de las ventajas de la esketamina.

Sin embargo, esto plantea una pregunta importante: ¿Cómo podemos distinguir entre una elevación del estado de ánimo inducida por el medicamento y un verdadero efecto antidepresivo? Algunos argumentan que la persistencia del efecto lo marca como una acción antidepresiva genuina. Pero como hemos visto, la evidencia del efecto duradero de la esketamina no es robusta.

Este “subidón” también complica la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos. Si los participantes pueden darse cuenta de si están recibiendo el medicamento activo o un placebo basándose en si sienten una elevación del estado de ánimo, esto podría sesgar los resultados informados.

Conclusiones

• La evidencia de la eficacia de la esketamina en el tratamiento de la depresión es limitada, ya que la mayoría de los ensayos a corto plazo no mostraron un beneficio significativo sobre el placebo.
• Existen preocupaciones significativas sobre la seguridad de la esketamina, incluyendo el riesgo de problemas de vejiga y el potencial de pensamientos o conductas suicidas.
• La distinción entre los efectos de abstinencia y la recaída al suspender la esketamina no está clara, lo que dificulta interpretar su eficacia a largo plazo.
• Se necesita más investigación para comprender completamente los beneficios y riesgos de la esketamina, particularmente en el uso a largo plazo para la depresión resistente al tratamiento.

Aunque la esketamina puede ofrecer esperanza para algunas personas con depresión difícil de tratar, la evidencia actual sugiere que sus beneficios y riesgos deben sopesarse cuidadosamente. Los pacientes y los proveedores de atención médica deben tener discusiones abiertas sobre las incertidumbres que rodean este tratamiento. Como con cualquier decisión médica, es importante considerar todas las opciones disponibles y tomar decisiones informadas basadas en la mejor evidencia disponible.