¿Cómo funcionan la ketamina y la esketamina como antidepresivos de acción rápida?

Lo que necesitas saber

• La ketamina y la esketamina son antidepresivos de acción rápida que funcionan de manera diferente a los antidepresivos tradicionales
• Alivian rápidamente los síntomas de depresión al dirigirse a los receptores de glutamato en el cerebro
• El aerosol nasal de esketamina fue aprobado para la depresión resistente al tratamiento en 2019
• Aunque son efectivos, estos medicamentos pueden tener efectos secundarios y requieren supervisión médica

Cómo funciona la ketamina como antidepresivo

La ketamina fue desarrollada originalmente como anestésico, pero los investigadores descubrieron que podía aliviar rápidamente los síntomas de depresión. A diferencia de los antidepresivos tradicionales que se dirigen a la serotonina, norepinefrina o dopamina, la ketamina actúa sobre el sistema de glutamato en el cerebro.

Específicamente, la ketamina bloquea un tipo de receptor de glutamato llamado receptor NMDA. Se cree que esta acción de bloqueo desencadena una cascada de efectos que finalmente conducen a beneficios antidepresivos rápidos:

1. La ketamina bloquea los receptores NMDA en ciertas neuronas inhibitorias del cerebro. Esto reduce la actividad de estas neuronas inhibitorias.

2. Con menos inhibición, aumenta la señalización excitatoria del glutamato en áreas del cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo.

3. Esta ráfaga de glutamato activa proteínas involucradas en la formación de nuevas conexiones entre neuronas.

4. Con el tiempo, esto conduce a una mayor neuroplasticidad - la capacidad del cerebro para formar nuevas conexiones neuronales.

5. Se cree que el aumento de la neuroplasticidad ayuda a “recablear” los circuitos relacionados con la depresión en el cerebro.

Este proceso permite que la ketamina produzca efectos antidepresivos en cuestión de horas o días, en comparación con semanas o meses para los antidepresivos tradicionales. Los efectos también pueden durar días o semanas después de una sola dosis.

Dosificación y administración de ketamina

Para el tratamiento de la depresión, la ketamina se administra típicamente en una dosis mucho más baja que la utilizada para la anestesia. Puede administrarse de varias maneras:

• Infusión intravenosa (IV)
• Inyección intramuscular
• Aerosol intranasal
• Tabletas orales

El método más común en la práctica clínica es la infusión IV. Una dosis típica es de 0,5 mg/kg infundida durante 40 minutos.

La ketamina tiene un metabolismo complejo en el cuerpo. Se descompone en el hígado para formar varios metabolitos. Algunos de estos metabolitos, como la norketamina, pueden contribuir a los efectos antidepresivos.

Desarrollo de la esketamina

La ketamina existe en dos formas de imagen especular llamadas enantiómeros - R-ketamina y S-ketamina (también llamada esketamina).

Los investigadores descubrieron que la esketamina se une más fuertemente a los receptores NMDA que la R-ketamina. Esto llevó al desarrollo de la esketamina como un medicamento antidepresivo independiente.

En 2019, la FDA aprobó un aerosol nasal de esketamina (nombre comercial Spravato) para la depresión resistente al tratamiento. Este fue un hito significativo como el primer nuevo mecanismo antidepresivo aprobado en décadas.

Cómo se usa la esketamina

El aerosol nasal de esketamina se usa junto con un antidepresivo oral para la depresión resistente al tratamiento. Los aspectos clave de su uso incluyen:

• Solo se administra en un entorno de atención médica bajo supervisión médica.

• La dosis inicial es de 56 mg dos veces por semana durante 4 semanas.

• Después de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 84 mg si es necesario.

• Luego, el tratamiento se reduce a una vez por semana durante 4 semanas, y luego una vez cada 1-2 semanas como mantenimiento.

• Los pacientes son monitoreados durante al menos 2 horas después de cada dosis debido a los posibles efectos secundarios.

El aerosol nasal permite una administración más fácil en comparación con la ketamina IV. Sin embargo, la absorción puede ser variable entre individuos.

Farmacología de la esketamina

Cuando se administra como aerosol nasal, aproximadamente el 48% de la esketamina se absorbe rápidamente a través de la mucosa nasal. El resto se traga o permanece en la cavidad nasal para ser absorbido más lentamente.

La esketamina alcanza niveles máximos en la sangre dentro de los 20-40 minutos después de la dosificación. Luego se metaboliza en el hígado, principalmente por enzimas llamadas CYP2B6 y CYP3A4.

Los principales metabolitos son:

• Noresketamina - tiene efectos similares a la esketamina pero con menos efectos psicoactivos
• Hidroxinorketamina - puede contribuir a los efectos antidepresivos a través de diferentes mecanismos

Estos metabolitos se eliminan principalmente a través de la orina.

Mecanismo de acción

Al igual que la ketamina, se cree que la esketamina funciona principalmente bloqueando los receptores de glutamato NMDA. Esto desencadena una cascada de efectos que incluyen:

• Aumento de la liberación de glutamato
• Activación de los receptores de glutamato AMPA
• Mejora de la señalización de factores de crecimiento como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)
• Aumento de la síntesis de proteínas y la formación de sinapsis

Esto finalmente conduce a una mayor neuroplasticidad en las regiones cerebrales involucradas en la regulación del estado de ánimo. Sin embargo, algunas investigaciones sugieren que los metabolitos de la esketamina también pueden contribuir a los efectos antidepresivos a través de otros mecanismos.

Efectividad para la depresión

Los ensayos clínicos han demostrado que el aerosol nasal de esketamina es efectivo para la depresión resistente al tratamiento cuando se usa con un antidepresivo oral. Los hallazgos clave incluyen:

• Mejora rápida en los síntomas de depresión, a menudo dentro de las 24 horas
• Mejora sostenida con tratamiento continuado
• Eficaz en la reducción de pensamientos suicidas en pacientes con riesgo inminente

Sin embargo, aún se necesita más investigación sobre la eficacia a largo plazo y qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.

Efectos secundarios y consideraciones de seguridad

Los efectos secundarios comunes de la esketamina incluyen:

• Disociación (sensación de desconexión con el entorno)
• Mareos
• Náuseas
• Sedación
• Aumento de la presión arterial

La mayoría de los efectos secundarios ocurren poco después de la dosificación y se resuelven dentro de 1-2 horas. Sin embargo, los pacientes son monitoreados durante al menos 2 horas después de cada dosis como precaución.

Otras consideraciones de seguridad incluyen:

• Potencial de abuso - la esketamina es una sustancia controlada debido a sus efectos disociativos
• Deterioro cognitivo - puede afectar la atención, el juicio y el pensamiento
• Problemas de vejiga - el uso a largo plazo puede causar problemas del tracto urinario
• Pensamientos suicidas - pueden aumentar en algunos pacientes, especialmente al inicio del tratamiento

Debido a estos riesgos, la esketamina solo está disponible a través de un sistema de distribución restringido. No se puede dispensar directamente a los pacientes para uso doméstico.

Diferencias de sexo en la respuesta

Algunas investigaciones han encontrado diferencias en cómo los hombres y las mujeres responden a la ketamina y la esketamina:

• En estudios con animales, las hembras tienden a ser más sensibles a dosis bajas de ketamina
• Los estudios en humanos han tenido resultados mixtos, algunos muestran efectos más duraderos en los hombres
• Las mujeres pueden tener tasas más altas de náuseas y dolor de cabeza como efectos secundarios

Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente las diferencias de sexo en la respuesta y determinar si la dosificación debe ajustarse según el sexo.

Conclusiones

• La ketamina y la esketamina representan un enfoque novedoso y de acción rápida para tratar la depresión
• Actúan a través de los receptores de glutamato para mejorar rápidamente la neuroplasticidad en el cerebro
• Aunque son efectivas para muchos pacientes, requieren una cuidadosa supervisión médica debido a los efectos secundarios
• Aún se necesita más investigación sobre la eficacia a largo plazo, la seguridad y el uso óptimo

La ketamina y la esketamina ofrecen nueva esperanza para pacientes con depresión resistente al tratamiento. Sin embargo, son medicamentos potentes que solo deben usarse bajo estrecha supervisión médica. La investigación en curso tiene como objetivo optimizar aún más su uso y potencialmente desarrollar nuevos antidepresivos de acción rápida con perfiles de seguridad mejorados.